Ивермектин, мебендазол и фенбендазол усиливают традиционные методы лечения рака и потенциально решают проблему множественной лекарственной устойчивости (MDR). Команда Ху исследовала клеточные линии остеосаркомы с использованием ивермектина и доксорубицина in vitro и in vivo на модели ксенотрансплантата у мышей, обнаружив, что ивермектин усиливает противораковые эффекты этого стандартного химиотерапевтического препарата. Хуарес и соавторы тестировали клеточные линии рака с ивермектином в комбинации с доцетакселом, тамоксифеном и циклофосфамидом, показав синергетический эффект в ингибировании раковых клеток. Сон и соавторы установили, что препараты бензимидазолов оказывают синергетический эффект при использовании с традиционной химиотерапией, что делает их перспективными кандидатами для недорогих адъювантных и неоадъювантных терапий. Группа Чжана обнаружила, что мебендазол повышает чувствительность клеток тройного негативного рака молочной железы (TNBC) к ионизирующему излучению, предполагая, что он может усиливать лучевую терапию.
Ивермектин останавливает метаболический клеточный цикл в раковых клетках, но не в нормальных клетках. Хуарес и соавторы установили, что ивермектин вызывает остановку клеточного цикла и блокирует переход из фазы G0-G1 в S-фазу. В тестах на клеточных линиях рака молочной железы и яичников у иммунокомпрометированных мышей ивермектин показал противоопухолевые эффекты при клинически значимых дозах, что поддерживает проведение клинических испытаний. Исследование Тунга 2022 года показало, что ивермектин вызывает остановку клеточного цикла в фазе G1 у рака мочевыводящих путей (UC) у человека, нарушая различные метаболические пути в обработанных клеточных линиях. Исследование Чжоу показало, что ивермектин индуцирует остановку клеток в S-фазе в клеточных линиях колоректального рака (CRC). Подвергая клетки CRC различным концентрациям ивермектина, они пришли к выводу, что ивермектин вызывает гибель клеток, нарушая метаболический цикл и другие механизмы.
Ивермектин повышает уровень митохондриальных активных форм кислорода (ROS), что приводит к окислительному стрессу и гибели раковых клеток. В исследовании 2021 года Сюй и соавторы изучили эффекты ивермектина на плоскоклеточный рак пищевода (ESCC) in vitro и in vivo с использованием мышиной модели. Они обнаружили, что ивермектин эффективно «ингибирует пролиферацию раковых клеток, вызывая митохондриальную дисфункцию, подавляя сигнальный путь NF-κB и способствуя апоптозу».
Ивермектин значительно ингибирует метастазирование раковых клеток. Цзян и соавторы обнаружили, что ивермектин нарушает подвижность опухолевых клеток через несколько путей, включая Wnt/β-катенин/интегрин β1/FAK. Ивермектин ингибирует метастазирование в комбинации с винкристином, но не оказывает влияния на метастазы при использовании отдельно.
Мебендазол нарушает формирование микротрубочек и индуцирует гибель раковых клеток.
В 2002 году Сасаки показал, что мебендазол (MZ) ингибирует формирование микротрубочек, необходимых для деления клеток, вызывая митотический арест и апоптотическую гибель в клетках немелкоклеточного рака лёгкого in vitro и in vivo. Он также значительно ингибировал рост карцином молочной железы, яичников и толстой кишки, а также остеосарком. Их результаты показали следующее: MZ ингибирует рост клеток немелкоклеточного рака лёгкого in vitro. Введение MZ вызывает митотический арест. Апоптоз in vitro следует за митотическим арестом после введения MZ. MZ ингибирует формирование веретена деления во время митоза. MZ значительно снижает рост опухолей in vivo. Команда Сасаки обнаружила, что мебендазол полезен как ингибитор микротрубочек для химиотерапии рака лёгкого; однако лежащие в основе механизмы остаются неясными. Другие бензимидазолы, такие как нокодазол, также могут оказаться полезными при дальнейшем изучении.
В 2011 году Бай и соавторы сообщили, что мебендазол ингибировал клеточные линии глиобластомы мультиформе (GBM) in vitro и in vivo, изменяя формирование микротрубочек. Они подчеркнули способность мебендазола безопасно проникать в мозг, что является ограничением для многих химиотерапевтических препаратов при поражениях ЦНС. Они призвали к дальнейшему исследованию мебендазола как лечения GBM из-за его безопасности, доклинической эффективности, противоракового механизма, низкой стоимости, доступности как дженерика, хорошего проникновения в ЦНС и необходимости в лучших терапиях.
В 2021 году Чой и соавторы тестировали производные бензимидазолов против тройного негативного рака молочной железы (TNBC) in vivo и обнаружили, что все они обладали противораковыми свойствами, при этом мебендазол оказался наиболее эффективным. Они отметили, что мебендазол вызывает повреждение ДНК, остановку клеточного цикла и снижает экспрессию маркеров раковых стволовых клеток CD44 и OCT3/4, а также белка ESM-1 в TNBC.
Противоречивые исследования
Некоторые исследования показали несоответствующие результаты по сравнению с более ранними выводами, подчёркивая необходимость дальнейших исследований этих препаратов и их базовых механизмов. Цзян и соавторы обнаружили, что ивермектин значительно снижал метастазирование в ...различных клеточных линиях рака, но не влиял на рост первичной опухоли, как отмечалось в предыдущих исследованиях. Они предположили, что различия в дозировке или воздействии на определённые типы клеток могут объяснить это несоответствие. Хуарес и соавторы обрабатывали клеточные линии рака максимальной рекомендованной дозой ивермектина, что привело к гибели клеток без типичных маркеров апоптоза или некроза. Это противоречит другим исследованиям и требует дальнейшего изучения механизмов действия ивермектина.
Обсуждение
Теория паразитарного онкогенеза вновь вызывает интерес в исследованиях рака. Международное агентство по исследованию рака (IARC) определило различные паразиты как триггеры онкогенеза, включая некоторые из наиболее распространённых и смертельных видов рака.
Перепрофилирование для химиотерапии
Поиск эффективных препаратов, уже используемых для других показаний, является экономически выгодным и менее затратным по времени. Перепрофилирование препаратов позволяет использовать уже одобренные лекарства для новых показаний, избегая дополнительных дорогостоящих клинических испытаний. Поскольку эти препараты уже доказали свою безопасность, они могут быстрее получить новые показания к применению. Этот процесс также может выявить недооценённые препараты для текущих методов лечения. Ивермектин и мебендазол являются отличными кандидатами для перепрофилирования в лечении рака, поскольку они легкодоступны, эффективны и недороги. В отличие от них, фенбендазол, хотя и безопасен в ветеринарии, не имеет одобренных показаний для применения у людей, что усложняет его перепрофилирование для лечения рака.
Клиническое применение
Безопасность и риски Ивермектин, мебендазол и фенбендазол могут быть безопасно добавлены к лечению рака с минимальными побочными эффектами. Ивермектин безопасно используется уже почти 40 лет для лечения серьёзных заболеваний. Крамп (2017) сообщает, что около 250 миллионов человек ежегодно получают рецепты на ивермектин. Исследование Гуззо с участием 68 человек показало, что ивермектин хорошо переносится, без побочных эффектов при дозах до десяти раз выше рекомендованной FDA дозы в 200 мкг/кг(0.2 мг/кг. прим. В.З.).
Безопасность — Мебендазол Мебендазол безопасно используется в качестве антигельминтного средства для людей на протяжении многих лет. Исследование Нюгрена показало, что он «вызывал лишь лёгкий окислительный стресс» в нормальных тканях по сравнению с другими бензимидазолами, такими как альбендазол. Предыдущие исследования показывают значительно повышенный уровень ROS в раковых клетках, что способствует избирательной гибели клеток. Чой и соавторы не обнаружили повреждений печени или почек у мышей при ежедневной дозе 10 мг/кг во время их исследования мебендазола и тройного негативного рака молочной железы.
Безопасность — Фенбендазол Фенбендазол имеет широкий диапазон безопасности у ветеринарных видов, но не имеет значительных клинических испытаний на людях. Низкая растворимость фенбендазола в воде ограничивает его системное всасывание, что требует более высоких доз для эффективности. Он метаболизируется в печени, и некоторые исследования показывают потенциальную гепатотоксичность при высоких дозах. Клинические испытания должны быть завершены, прежде чем фенбендазол будет одобрен для лечения рака у людей.
Дозировка
В цитируемых отчетах предложено несколько схем дозирования. Ивермектин Терапевтическая доза 0,1–0,4 мг/кг, максимально переносимая 2 мг/кг o 200 мкг/кг/доза один раз в день в течение 1–2 дней. Обычная доза: 12 мг для взрослых весом 51-65 кг. Некоторые врачи сообщают, что более подходящей может быть высокая доза ивермектина (~2,5 мг/кг в день). Предлагается: 0,5-2,0 мг/кг, 3-7 дней в неделю.
Мебендазол 100-500 мг, до трех раз в день в зависимости от показаний. Предлагается: 200-1500 г/день.
Фенбендазол 222 мг в день. Предлагается: до 1000 мг, 3 дня в неделю для опухолей высокой степени злокачественности.
Способ применения
Ивермектин одобрен в ветеринарии для перорального, подкожного и трансдермального применения. В настоящее время для людей одобрено пероральное и местное (для несистемного применения) применение. Препараты бензимидазола в основном принимаются перорально. Противопаразитарные препараты имеют низкую абсорбцию, только 1-2% достигают системного кровообращения. Хотя это полезно для кишечных паразитов, для лечения рака требуется более высокое системное проникновение. Au Camp et al. недавно изучили трансдермальную формулу для системной доставки ивермектина людям. Этот путь обеспечивает более высокую биодоступность, лучшую желудочно-кишечную переносимость и позволяет избежать метаболизма в печени первого прохода. Трансдермальное введение может обеспечить более высокую системную концентрацию, избегая при этом нежелательных желудочно-кишечных эффектов. Хотя эта область исследований является многообещающей, она требует дальнейших исследований. Потенциал серьезных побочных эффектов Частота побочных эффектов очень низкая (например, 1,2 на 1000 случаев ангионевротического отека, связанного с ивермектином), согласно PDR.net® (ранее Physicians' Desk Reference). Ивермектин может привести к ангионевротическому отеку, синдрому Стивенса-Джонсона, токсическому эпидермальному некролизу, глазному кровоизлиянию, судорогам, увеиту, нарушению зрения, кератиту и коме.
Мебендазол может привести к агранулоцитозу, судорогам, синдрому Стивенса-Джонсона, анафилаксии, ангионевротическому отеку, токсическому эпидермальному некролизу и гломерулонефриту. Фенбендазол может вызывать желудочно-кишечные проблемы, панцитопению у собак, гиперчувствительность у кошек и гипогалактию у крупного рогатого скота. Он не одобрен для использования человеком, и исследования ограничены. Рекомендуется соблюдать осторожность тем, у кого повышен уровень печеночных ферментов или заболевание почек.
Целостный клинический подход Тканевая микросреда Опухоли развиваются по отношению к окружающей их ткани, при этом местная микросреда играет ключевую роль в инициации и пролиферации опухоли. Хотя ивермектин, мебендазол и фенбендазол показывают многообещающие результаты в терапии рака, для успеха необходим целостный подход, направленный на пациента и корректирующий микросреду тканей. Ортомолекулярная медицина — это целостный подход, который управляет микросредой, используя микроэлементы, витамины и натуральные вещества для восстановления идеальных условий организма. Она эффективна при лечении различных видов рака и других заболеваний,значительно усиливая способность организма к самоисцелению. Раковые клетки изменяют микросреду тканей для поддержки своего роста, что требует целенаправленной терапии для противодействия этой проблеме. Выявление единственной «волшебной таблетки» для устранения рака маловероятно; рекомендуется целостный, мультимодальный подход, нацеленный на раковые клетки и стабилизирующий микросреду. Протокол Багли предполагает использование препаратов ивермектина и бензимидазола для воздействия на раковые клетки, дополненных ортомолекулярным подходом для поддержки микросреды, формируя основу для целостных планов лечения.
Обзор гибридного ортомолекулярного протокола Нацелен на связь митохондриальных стволовых клеток (MSCC) путем увеличения механизма OxPhos и индукции апоптоза в раковых клетках. Смягчает метастазы путем ограничения ферментируемых источников топлива, необходимых для пролиферации раковых клеток. Этот протокол улучшает тканевую среду путем коррекции дефицита питательных веществ, снижения окислительного стресса, использования перепрофилированных фармацевтических препаратов (ивермектина и бензимидазолов), голодания и поощрения умеренной физической активности. Эта стратегия предлагает разумный подход к целостной терапии рака.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Этот обзор необходим для развенчания дезинформации о том, что ивермектин, мебендазол и фенбендазол неэффективны и не имеют документированных данных по безопасности. Мы показали, что эти утверждения неточны. Хотя необходимы дополнительные исследования их использования в лечении рака, существенные доказательства подтверждают их эффективность, оправдывая дальнейшее изучение. На сегодняшний день не было начато никаких клинических испытаний для перепозиционирования этих препаратов для химиотерапии. Настало время продвинуть этот процесс вперед и включить ивермектин, мебендазол и фенбендазол в основную терапию рака. Этот обзор предоставляет практикующим врачам и пациентам информацию о текущих исследованиях, связанных с ивермектином, мебендазолом и фенбендазолом в лечении рака. Эти препараты, известные своими противораковыми свойствами и установленными профилями безопасности, недороги и легкодоступны, что делает их идеальными для повторного использования.
Их также можно включать в комплексные схемы лечения для пациентов, которые отказались или исчерпали традиционные методы лечения. Существует четкая связь между паразитами и различными видами рака. Теорию паразитов можно понять через современную, интегративную призму, поскольку паразиты используют слабости иммунной системы и дисбаланс тканей, во многом как это делают опухоли. Ивермектин, мебендазол и фенбендазол имеют схожие механизмы действия при использовании против паразитов или рака. Эффективное лечение рака требует воздействия на микросреду тканей. Ивермектин, мебендазол и фенбендазол обладают противораковыми и антимикробными свойствами, способствуя апоптозу раковых клеток и ингибируя раковые стволовые клетки. Эти препараты могут усиливать иммунное распознавание неопластических клеток и улучшать результаты при различных видах рака. Включение их в целостный подход, как предлагают Багли и др., имеет решающее значение для лечения рака, с дополнительными модальностями, потенциально улучшающими здоровье пациента и стабилизирующими микросреду. В этой статье представлены доказательства того, что ивермектин, мебендазол и фенбендазол эффективны и безопасны для терапии рака.